lunedì 24 luglio 2017

MPR e autismo: L'articolo di Wakefield



Ho pensato molto quale dovesse essere il primo articolo scientifico da condividere e commentare e alla fine ho optato per l’articolo che ha dato inizio alle domande, quello in cui Andrew Wakefield mette in relazione il vaccino trivalente MPR con l’autismo. Qui (http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(97)11096-0/fulltext#back-bib4) trovate l’articolo in lingua originale pubblicato sulla rivista americana The Lancet e sotto la traduzione. Faccio notare che la dicitura RETRACTED stampata in watermark sull’articolo significa che la rivista, una delle più blasonate nel settore medico, lo ha di sua iniziativa “ritirato”, il che significa che in un primo momento lo riteneva degno di pubblicazione e in un secondo momento non più. Sebbene alcuni autori dell’articolo avessero in effetti ritrattato le conclusioni sottoscritte, Wakefield non l’ha mai fatto fino a giungere pochi anni fa alla pubblicazione del documentario Vaxxed.
Dato che leggere una pubblicazione scientifica può non essere semplice sia dal punto di vista terminologico che da quello concettuale della progettazione metodologica, consiglio ai non addetti ai lavori di leggere sommario, introduzione e discussione. Nel caso poi vi interessi approfondire potete affrontare la parte metodologica e di dati.
Una interessantissima trattazione del “Caso Wakefield” dal titolo “IL CASO WAKEFIELD DAL PUNTO DI VISTA SCIENTIFICO” è presente al link http://www.assis.it/il-caso-wakefield-dal-punto-di-vista-scientifico/. Consiglio a tutti di leggere le parole del dottor Carlo Alessandria, gastroenterologo torinese che dal 2010 tratta bambini con disturbi dello spettro autistico. Se si va oltre le testate dei giornali scandalistici non si può non ammettere che nonostante qualche piccola imprecisione (il lavoro era pubblicato nella sezione Early Report di Lancet, la sezione con le “primizie” scientifiche, in cui si pubblicano i risultati preliminari che danno slancio a studi di approfondimento con campioni più ampi) il lavoro di Wakefield è sensato e i dati non sono mai risultati manipolati.
Ciò che mi ha sempre incuriosito ed a cui non ho trovato risposta è “perché questo articolo e non altri?”. Infatti non sono pochi i lavori scientifici che prima di questo hanno messo in relazione vaccinazioni e autismo (vedi link dr. Carlo Alessandria). Eppure questo ha dato più fastidio e viene ancora oggi usato per screditare tutto il movimento free-vax. 
Buona lettura
SS

Iperplasia ipo-linfoide-nodulare, colite non specifica e disturbo di sviluppo pervasivo nei bambini

Dr AJ Wakefield, FRCS'Correspondence information about the author Dr AJ Wakefield, SH Murch, MB, A Anthony, MB, J Linnell, PhD, DM Casson, MRCP, M Malik, MRCP, M Berelowitz, FRCPsych, AP Dhillon, MRCPath, MA Thomson, FRCP, P Harvey, FRCP, A Valentine, FRCR, SE Davies, MRCPath, JA Walker-Smith, FRCP
Pubblicato: 28 Febbraio 1998

 Sommario

Background
Abbiamo studiato una serie consecutiva di bambini con enterocolite cronica e disturbi regressivi di sviluppo.
Metodi
12 bambini (età media 6 anni [gamma 3-10], 11 maschi) sono stati indirizzati ad una unità gastroenterologica pediatrica con una storia di sviluppo normale seguita dalla perdita di competenze acquisite, compreso il linguaggio, insieme a diarrea e dolore addominale. I bambini sono stati sottoposti a valutazione gastroenterologica, neurologica e di sviluppo e revisione dei record di sviluppo. Ileo-colonscopia e biopsia, risonanza magnetica (MRI), elettroencefalografia (EEG), e la puntura lombare sono state fatte in sedazione. Quando possibile è stata fatta la radiografia di follow-up del bario. Sono stati esaminati i profili biochimici, ematologici e immunologici.
Risultati
L'insorgenza di sintomi comportamentali è stata associata, dai genitori, con la vaccinazione di morbillo, parotite e rosolia in otto dei 12 bambini, con infezione del morbillo in un bambino e otite media in un altro. Tutti e 12 i bambini avevano anomalie intestinali, che vanno dalla iperplasia nodulare linfoide all'ulcera aftoidea. L'istologia ha mostrato infiammazione cronica irregolare nel colon di 11 bambini e iperplasia linfatico-reattiva in sedici, ma non granulomi. Disordini comportamentali includono l'autismo (nove), la psicosi disintegrativa (uno) e la possibile encefalite postvirale o vaccinale (due). Non esistevano anomalie neurologiche focali e le prove MRI e EEG erano normali. Risultati anormali del laboratorio erano una notevolmente aumentata acidità metilmalonica urinaria rispetto ai controlli trattati (p = 0,003), una bassa emoglobina in quattro bambini e un basso siero IgA in quattro bambini.
Interpretazione
Abbiamo identificato la malattia gastrointestinale associata e la regressione dello sviluppo in un gruppo di bambini precedentemente normali, che è stato generalmente associato in tempo con possibili cause ambientali.

INTRODUZIONE

Abbiamo visto diversi bambini che, dopo un periodo di apparente normalità, perdono le abilità acquisite, compresa la comunicazione. Tutti avevano sintomi gastrointestinali, tra cui dolore addominale, diarrea, gonfiore e, in alcuni casi, intolleranza alimentare. Descriviamo i risultati clinici e le caratteristiche gastrointestinali di questi bambini.

Pazienti e metodi
Sono stati indagati 12 bambini, consecutivamente riferiti al dipartimento di gastroenterologia pediatrica con una storia di disturbo di sviluppo pervasivo con perdita di abilità acquisite e sintomi intestinali (diarrea, dolore addominale, gonfiore e intolleranza alimentare). Tutti i bambini sono stati ammessi al reparto per una settimana, accompagnati dai genitori.

Indagini cliniche
Abbiamo preso le storie, inclusi i dettagli sulle immunizzazioni e l'esposizione alle malattie infettive, e abbiamo valutato i bambini. In 11 casi la storia è stata ottenuta dal medico anziano (JW-S). Le valutazioni neurologiche e psichiatriche sono state effettuate da personale di consulenza (PH, MB) con criteri HMS-41. Le storie di sviluppo includevano una revisione di prospetti di sviluppo da parte dei genitori, dei visitatori sanitari e dei medici generici. Quattro bambini non sono stati sottoposti a valutazione psichiatrica in ospedale; tutti erano stati valutati professionalmente altrove, quindi queste valutazioni sono state utilizzate come base per la loro diagnosi comportamentale.
Dopo la preparazione dell'intestino, è stata eseguita ileo-colonscopia da SHM o MAT in sedazione con midazolam e petidina. I campioni di biopsia della mucosa congelati e formalinici sono stati prelevati dal terminale dell’ileo; i due punti ascendenti, trasversali, discendenti e sigmoidi, e dal retto. La procedura è stata registrata con video o immagini fisse e sono state confrontate con le immagini delle sette colonscopie pediatriche consecutive precedenti (quattro colonscopie normali e tre su bambini con colite ulcerosa), in cui il medico ha riportato delle apparenze normali nell’ileo terminale. In alcuni casi era possibile la radiografia follow-through di bario.
Sempre sotto sedazione, sono stati eseguiti risonanza magnetica cerebrale (MRI), l'elettroencefalografia (EEG), comprendente visivo, uditivo del gambo cerebrale e potenziali evocati sensoriali (dove la conformità lo ha reso possibile) e la puntura lombare.

Indagini di laboratorio
La funzione tiroidea, gli acidi grassi a lungo catena del siero e il lattato del fluido cerebrospinale sono stati misurati per escludere le cause conosciute della malattia neurodegenerativa dell'infanzia. L'acido metilmalonico urinario è stato misurato in campioni di urina casuale da otto dei 12 bambini e 14 controlli normali coincidenti per età e sesso, con una modifica di una tecnica descritta in precedenza2. I cromatogrammi sono stati digitalizzati sul computer per analizzare le zone dell'acido metilmalonico nei casi e controlli. Le concentrazioni di acido metilmalonico urinario nei pazienti e controlli sono stati confrontati da un t-test a due campioni. La creatinina urinaria è stata stimata con il dosaggio spettrofotometrico routinario.
I bambini sono stati sottoposti a screening per anticorpi anti-endomiosi e i maschi sono stati sottoposti a screening per fragili X se questo non era stato fatto prima. Campioni di feci sono stati coltivati per Campylobacter spp, Salmonella spp e Shigella spp e valutati mediante microscopia per ovuli e parassiti. I sieri sono stati sottoposti a screening per gli anticorpi a Yersinia enterocolitica.

Istologia
I campioni di biopsia di ileo e colon fissati in formalina sono stati valutati e riportati da un patologo (SED). Cinque serie di biopsie ileo-coloniche di controlli corrispondenti per età e sito, i cui rapporti mostravano mucose istologicamente normali sono state ottenute per il confronto. Tutti i tessuti sono stati valutati da tre altri patologi clinici e sperimentali (APD, AA, AJW).
Approvazione etica e consenso
Le indagini sono state approvate dal Comitato per le pratiche etiche del Royal Free Hospital NHS Trust e i genitori hanno dato consenso informato.

Risultati

I dati clinici dei bambini sono riportati nelle Tabelle 1 e 2. Nessuna anomalia neurologica sull'esame clinico; le scansioni MRI, gli EEG e i profili del liquido cerebrospinale erano normali e l’analisi per la sindrome della X fragile era negativa. I prospetti di sviluppo evidenziano risultati soddisfacenti delle prime tappe in tutti i bambini. L'unica ragazza (figlio numero otto) è stata considerata un sviluppatore lento rispetto alla sua sorella maggiore. Fu successivamente ritrovata per avere la coartazione dell'aorta. Dopo la riparazione chirurgica dell'aorta all'età di 14 mesi, ha avanzato rapidamente e ha imparato a parlare. Il discorso è stato perso più tardi. Il bambino quattro è stato sottoposto a revisione per il primo anno di vita a causa di un ampio spostamento del naso. Egli è stato scaricato dal follow-up come “normalizzato” all'età di 1 anno.

Tabella 1. Dettagli clinici e risultati laboratorio, endoscopico e istologico

LNH = iperplasia linfoide nodulare; T ileum = ileo terminale. Intervalli e unità normali: Hb = emoglobina 11.5-14. 5 g/dL; PCV = volume della cella compressa 0.37-0.45; MCV = volume medio delle cellule 76-100 g/dL; Piastrine 140-400 10 9/L; WBC = numero di cellule bianche 5.0-15.5 10 9/L; Linfociti 2.2-8 .6 10 9/L; Eosinofili 0-0.4 10 9 / L; ESR = tasso di sedimentazione eritrocitaria transaminasi 5-40 U / L.

Tabella 2. Diagnosi neuropsichiatrica


MMR = vaccino per morbillo, parotite e rosolia (MPR).

In otto bambini, l'insorgenza di problemi comportamentali era stata collegata, sia dai genitori o dal medico del bambino, con la vaccinazione contro il morbillo, la parotite e la rosolia. Cinque avevano avuto una reazione avversa precoce all'immunizzazione (eruzione cutanea, febbre, delirio e, in tre casi, convulsioni). In questi otto bambini l'intervallo medio dell'esposizione ai primi sintomi comportamentali era di 6.3 giorni (intervallo 1-14). I genitori erano meno chiari sul momento dell'insorgenza dei sintomi addominali perché i bambini non erano ancora capaci di usare il vasino o perché le caratteristiche comportamentali hanno reso i bambini non in grado di comunicare i sintomi.

Un bambino (bambino quattro) ha ricevuto vaccino monovalente da morbillo a 15 mesi, dopo di che il suo sviluppo è rallentato (confermato da valutatori professionali). Al momento non è stata fatta alcuna associazione con il vaccino. Ha ricevuto una dose di vaccino contro morbillo, parotite e rosolia all'età di 4.5 anni, il giorno dopo la quale sua madre ha descritto un peggioramento del comportamento che ha collegato con l'immunizzazione. Il bambino nove ha ricevuto il vaccino contro il morbillo, la parotite e la rosolia a 16 mesi. A 18 mesi ha sviluppato otite media antibiotico-resistente ricorrente ed i primi sintomi comportamentali, inclusi disinteresse nei confronti del fratello e mancanza di gioco.

La tabella 2 riassume le diagnosi neuropsichiatrica; gli eventi apparenti precipitanti; l’insorgenza delle caratteristiche comportamentali; e l'età di insorgenza di comportamenti e sintomi intestinali.
Test di laboratorio
Tutti i bambini erano negativi per anticorpi anti-endomisio e gli agenti patogeni enterici comuni non sono stati identificati con la cultura, la microscopia o la sierologia. L'escrezione di acido metilmalonico urinario è stata sensibilmente aumentata in tutti e otto i bambini che sono stati sottoposti a test, rispetto ai controlli corrispondenti per età (p = 0,003, figura 1). I test di laboratorio anormali sono mostrati nella tabella 1.

Figura 1. L'escrezione di acido metilmalonico urinario nei pazienti e nei controlli
P = Significato dell'escrezione media nei pazienti rispetto ai controlli.

Risultati endoscopici
Il ceco è stato visto in tutti i casi, e l'ileo in tutti i casi tranne due. I risultati endoscopici sono mostrati nella tabella 1. Le apparenze coloniche macroscopiche sono state riportate come normali in quattro bambini. I restanti otto avevano anomalie della mucosa del colon e del retto, tra cui la granularità, la perdita di pattern vascolare, l'eritema irregolare, l'iperplasia linfoide nodulare e, in due casi, l'ulcerazione dell'aptoido. Quattro casi hanno mostrato il segno "aureo rosso" intorno a follicoli cecali linfoidi gonfiati, una caratteristica precoce endoscopica della malattia di Crohn3. La caratteristica più suggestiva e coerente era l'iperplasia linfoide del terminale ileo che si è visto in nove bambini (figura 2); Identificato con follow-through di bario in un altro bambino in cui l'ileo non è stato raggiunto all'endoscopia. L'apparenza endoscopica normale dell’ileo terminale (figura 2) è stata osservata nei sette bambini le cui immagini erano disponibili per il confronto.

Figura 2. Vista endoscopica del terminale ilium nel bambino tre e in un bambino con ileo e colon endoscopico e istologicamente normale
Molto ingrandito il linfonodo nodulo nel campo di vista destro. A e B = figlio tre; C = ileo normale. Il resto della superficie mucosa del terminale terminale è un tappeto di noduli linfoidi allargati.

Risultati istologici
I risultati istologici sono riassunti nella tabella 1.

Ileo terminale
Una iperplasia follicolare linfoide reattiva era presente nelle biopsie ileali di sette bambini. In ciascuno dei casi, più di tre follicoli linfoidi espansi e confluenti con centri germinali reattivi sono stati identificati all'interno della sezione del tessuto (figura 3). Non c'era infiltrato neutrofilo e granulomi non erano presenti.

Figura 3. Campione di biopsia da terminale ileum (superiore) e dal colon (in basso)
A = figlio tre; L'iperplasia linfoide con i noduli linfoidi confluenti. B = figlio tre; Infiltrazione densa dell'epitelio cripta lamina propria da neutrofili e cellule mononucleate. Macchiata di ematossilina e eosina.

Colon
La lamina propria è stata infiltrata da cellule mononucleari (principalmente linfociti e macrofagi) nei campioni di biopsie coloniche. L'ampiezza varia dalla gravità delle collezioni focali sparse delle cellule sotto l'epitelio superficiale (cinque casi) per diffondere l'infiltrazione della mucosa (sei casi). Non c'era alcun aumento dei linfociti intraepiteliali, tranne in un caso in cui numerosi linfociti avevano infiltrato l'epitelio superficiale nelle biopsie coloniche prossime. I follicoli linfoidi nelle vicinanze di infiltrati di cellule mononucleari hanno mostrato centri germinali ampliati con cambiamenti reattivi che includevano un eccesso di macrofagi del corpo tingibile.
Non esisteva alcuna chiara correlazione tra le apparenze endoscopiche ed i risultati istologici; Cambiamenti infiammatori cronici sono stati evidenti istologicamente in aree endoscopicamente normali del colon. In cinque casi si è verificata infiammazione acuta focale con infiltrazione della lamina propria da parte di neutrofili; In tre di questi, i neutrofili avevano infiltrato l'epitelio cecale (figura 3) e l'epitelio della cripta rettale. Non c'erano ascessi nella cripta. Cripte bifidali occasionali sono state notate, ma la complessiva architettura della cripta era normale. Non c'era alcuna esaurimento di cellule a calice, ma nella mucosa furono osservate raccolte occasionali di eosinofili. Non c'erano granulomata. Parassiti e organismi non sono stati visti. Nessuna delle variazioni sopra descritte è stata osservata in nessuno dei normali esemplari di biopsia.

Discussione

Descriviamo un modello di colite e iperplasia ileo-linfo-nodulare nei bambini con disturbi dello sviluppo. Le patologie intestinali e comportamentali potrebbero verificarsi insieme per caso, riflettendo una bias di selezione in un gruppo che si è autonomamente presentato; tuttavia, l'uniformità dei cambiamenti patologici intestinali e il fatto che studi precedenti hanno riscontrato disfunzioni intestinali nei bambini con disturbi dello spettro autistico, suggerisce che la connessione sia reale e riflette un processo di malattia univoco.
Asperger ha registrato per la prima volta il legame tra malattia celiaca e psicosi comportamentale4. Walker-Smith e colleghi5 hanno rilevato basse concentrazioni di antitripsina alfa-1 nei bambini con autismo tipico e D'Eufemia e colleghi6 hanno identificato una permeabilità intestinale anomale, una caratteristica dell'enteropatia intestinale, nel 43% di un gruppo di bambini autistici senza sintomi gastrointestinali, ma non in controlli accoppiati. Questi studi, insieme con i nostri, tra cui la prova di anemia e deficit di IgA in alcuni bambini, sostengono l'ipotesi che le conseguenze di un intestino infiammato o disfunzionale possano giocare una parte nei cambiamenti comportamentali in alcuni bambini.
La teoria dell'eccesso di "oppioidi" dell'autismo, presentata innanzitutto da Panksepp e colleghi7 e poi da Reichelt e colleghi8 e Shattock e colleghi9 propone che i disturbi autistici risultino dalla rottura incompleta e dall'assorbimento eccessivo di peptidi derivanti da intestino da alimenti, tra cui l'orzo, la segale , l’avena e caseina di latte e prodotti lattiero-caseari. Questi peptidi possono esercitare effetti di oppioide centrale, direttamente o attraverso la formazione di legami con enzimi peptidasi necessari per la rottura di oppioidi endogeni del sistema nervoso centrale9, che portano ad interruzione della normale neuroregolazione e sviluppo cerebrale da encefaline ed endorfine endogene.
Un aspetto della funzione intestinale compromessa che potrebbe consentire una maggiore permeabilità ai peptidi esogeni è la mancanza dei sistemi di fenile-zolfo-transferasi, come descritto da Waring10. La matrice glicoproteica normalmente solfata della parete intestinale agisce per regolare il traffico cellulare e molecolare11. La distruzione di questa matrice e l’incrementata permeabilità intestinale, entrambe caratteristiche della malattia intestinale infiammatoria17, possono causare disfunzioni intestinali e neuropsichiatriche. Anche la sulfatazione enterohepatica compromessa e la conseguente disintossicazione di composti quali le ammine fenoliche (dopamina, tyramina e serotonina)12 possono contribuire. Sia la presenza di infiammazione intestinale e l'assenza di anomalie neurologiche rilevabili nei nostri bambini sono coerenti con un'esigenza esogena sulla funzione cerebrale. L'osservazione di Lucarelli che dopo la rimozione di un antigene enterico-irritante i bambini avevano un miglioramento sintomatico comportamentale, suggerisce un elemento reversibile in questa condizione13.

Nonostante i risultati gastrointestinali coerenti, i cambiamenti comportamentali in questi bambini erano più eterogenei. In alcuni casi l'inizio e il corso della regressione comportamentale erano precipitosi, con i bambini che perdono tutte le abilità di comunicazione da poche settimane a mesi. Questa regressione è coerente con una psicosi disintegrativa (malattia di Heller), che si presenta tipicamente quando bambini normalmente sviluppati mostrano impressionantei cambiamenti di comportamento e regressione dello sviluppo, comunemente in associazione con una certa perdita di coordinazione della funzione intestinale o vescicale14. La psicosi disintegrativa è tipicamente descritta come accaduta nei bambini dopo almeno 2-3 anni di sviluppo apparentemente normale.
La psicosi disintegrativa è riconosciuta come un sequel dell'encefalite del morbillo, anche se nella maggior parte dei casi nessuna causa è mai identificata14. L'encefalite virale può dare origine a disordini autistici, soprattutto quando si verifica all'inizio della vita15. Il virus della rosolia è associato con l'autismo e il vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia (anziché il vaccino monovalente contro il morbillo) risulta implicato. Fudenberg16 ha osservato che per 15 di 20 bambini autistici, i primi sintomi si sono sviluppati entro una settimana dalla vaccinazione. Gupta17 ha commentato l'associazione sorprendente tra la vaccinazione morbillo-parotite-rosolia e l'insorgenza di sintomi comportamentali in tutti i bambini che aveva indagato per l'autismo regressivo. I virus del morbillo18, 19 e la vaccinazione contro il morbillo20 sono stati entrambi implicati come fattori di rischio per la malattia di Crohn e l'infezione da virus del ceppo del vaccino persistente del morbillo è stata trovata nei bambini con epatite autoimmune21.

Non abbiamo dimostrato un'associazione tra vaccino morbillo-parotite-rosolia e la sindrome descritta. Sono in corso studi virologici che possono aiutare a risolvere questo problema.
Se esiste un nesso di causalità tra il vaccino contro morbillo-parotite-rosolia e questa sindrome, si potrebbe prevedere un aumento dell'incidenza dopo l'introduzione di questo vaccino nel Regno Unito nel 1988. Le prove pubblicate sono inadeguate per dimostrare se vi sia un cambiamento di incidenza22 o un legame con il vaccino contro morbillo-parotite-rosolia23. Una predisposizione genetica ai disturbi dello spettro autistico è suggerita dalla sovra-rappresentazione nei ragazzi e in un tasso di concordanza maggiore nei gemelli monozigotici che nei gemelli dizigotici15. Nel contesto di suscettibilità all'infezione, l'associazione genetica con l'autismo, legata ad un allele nullo del gene del complemento (C) 4B situato nella regione di classe III del complesso maggiore-istocompatibilità, è stato registrato da Warren e colleghi24. I prodotti del gene C4B sono cruciali per l'attivazione del percorso del complemento e la protezione contro l'infezione: gli individui che ereditano uno o due alleli nulli C4B non possono gestire adeguatamente alcuni virus, inclusi forse ceppi attenuati.

Le concentrazioni di acido metilmalonico urinario erano aumentate nella maggior parte dei bambini, una constatazione indicativa di una carenza di vitamina B12 funzionale. Anche se le concentrazioni di vitamina B12 erano normali, il siero B12 non è una buona misura dello stato funzionale B1225 L'escrezione di acido metilmalonico urinario è aumentata nei disordini come la malattia di Crohn, in cui il cobalamina escreto nella bile non viene riassorbito. Un simile problema può avvenire nei bambini nel nostro studio. La vitamina B12 è essenziale per la mielogenesi nel sistema nervoso centrale in via di sviluppo, un processo che non è completo fino all'età di 10 anni. La carenza di B12 può dunque essere un fattore contributivo nella regressione dello sviluppo26.

Abbiamo identificato una enterocolite cronica nei bambini che può essere correlati alla disfunzione neuropsichiatrica. Nella maggior parte dei casi, l'inizio di sintomi era dopo l’immunizzazione contro morbillo-parotite-rosolia. Ulteriori indagini sono necessarie per esaminare questa sindrome e la sua possibile relazione con questo vaccino.

Addendum:

Fino al 28 gennaio sono stati valutati altri 40 pazienti; 39 con la sindrome.

Contributori

J Wakefield era l'investigatore scientifico senior. S H Murch e M A Thomson hanno fatto le colonoscopie. A Anthony, A P Dhillon e S E Davies ha eseguito l'istopatologia. J Linnell ha fatto gli studi del B12. D M Casson e M Malik hanno fatto la valutazione clinica. M Berelowitz ha fatto la valutazione psichiatrica. P Harvey ha fatto la valutazione neurologica. A Valentine ha fatto la valutazione radiologica. JW-S era l'investigatore clinico senior.

Ringraziamenti

Questo studio è stato sostenuto dai Special Trustees of Royal Free Hampstead NHS Trust and the Children's Medical Charity. Ringraziamo Francis Moll e il personale infermieristico di Malcolm Ward per la loro pazienza e competenza; i genitori per aver fornito lo slancio per questi studi; E Paula Domizo, Royal London NHS Trust, per la fornitura di campioni di tessuti di controllo.

Riferimenti
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